SARS-CoV-2: Kartierung des Spikeproteins erleichtert Suche nach ultrapotenten Antikörpern gegen Viru

Deutsches Ärzteblatt vom Freitag, 24. September 2021


Ein internationales Konsortium hat die „epitope Landschaft“ des Spikeproteins von SARS-CoV-2 kartiert und dabei Antikörper entdeckt, die auch gegen Virusvarianten wirksam wären. Die in Science (2021; DOI: 10.1126/science.abh2315) veröffentlichten Ergebnisse könnten die Auswahl der Antikörper-Cocktails erleichtern, die zur Prävention und Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden.

Das Immunsystem kann Viren und andere Krankheitserreger mit Antikörpern abwehren, die gegen einzelne Abschnitte (Epitope) auf der Oberfläche des Erregers gerichtet sind. Bei einem Erstkontakt mit dem Keim vergehen jedoch in der Regel 1 bis 2 Wochen, bis die ersten Antikörper gebildet werden. Bei einigen Krankheitserregern wie SARS-CoV-2 kann die Rettung zu spät kommen, weil das Virus sich rasch im Körper ausbreitet und/oder wie bei SARS-CoV-2 eine unkontrollierte Reaktion der angeborenen Immun­antwort auslöst, die dem Körper mit einem Zytokinsturm mehr schadet als nutzt.

Immunologen ist es schon frühzeitig im Verlauf der Epidemie gelungen, im Blut von Genesenen einzelne monoklonale Antikörper zu isolieren und ihre Gene in den B-Zellen zu identifizieren. Mit rekombinanten Zellen können diese Antikörper in beliebiger Menge hergestellt werden. Einige Antikörper sind bereits zur Behandlung von COVID-19 zugelassen. Ihr Nachteil ist, dass sie nur gegen ein Epitop des Spike­proteins gerichtet sind (während die natürliche Immunabwehr immer eine Vielzahl unterschiedlicher Antikörper bildet). Die Viren können sich durch eine einzelne Mutation dem Zugriff entziehen. Aus diesem Grund werden derzeit nur Antikörpercocktails aus jeweils 2 unterschiedlichen Antikörpern eingesetzt.

In Zukunft könnten Antikörper gegen mehrere Epitope zum Einsatz kommen, deren Ziele jene Abschnitte des Spikeproteins sind, die das Virus nicht verändern kann, weil es sonst seine Infektiosität oder Stabili­tät verlieren würde.

Das „Coronavirus Immunotherapy Consortium“ (CoVIC) hat sich zum Ziel gesetzt, ultrapotente Antikörper zu finden, die auch die aktuellen Virusvarianten neutralisieren mit der Aussicht, auch bei künftigen Varianten wirksam zu sein. Bisher hat das Team um Erica Saphire vom kalifornischen LaJolla Institute of Immunology über 370 Antikörper analysiert, die von weltweit 59 Forschergruppen auf 4 Kontinenten entdeckt wurden. Die Antikörper sind zumeist gegen die Rezeptorbindungsstelle (RBD) oder gegen das N-terminale Ende (NTD) des Spikeproteins gerichtet. Sie erzielen eine neutralisierende Wirkung, weil sie mit dem ACE2-Rezeptor um die Bindungsstelle konkurrieren oder die Bindung durch räumliche Nähe verhindern.

Die Forscher unterscheiden verschiedene Gruppen von Antikörpern, die an 7 unterschiedlichen RBD-Anschnitten binden und 3 Gruppen von Antikörpern, die an unterschiedlichen NTD-Gruppen an der Spitze des Spikeproteins binden. Durch die Kartierung wird es möglich, die Auswirkungen der verschie­denen Mutationen abzuschätzen.

Eine 1. Frucht der Arbeit könnte der Antikörper TB202-3 des Herstellers Twist Bioscience aus South San Francisco sein. TB202-3 hat seine Bindungsstelle im Bereich RBD-4 des SARS-CoV-2-Spikeproteins, die beiden meisten Virusmutationen nicht verändert ist. Eine Ausnahme bildet die Mutation L452R, die in den Delta- und Epsilon-Varianten vorhanden ist. Der Hersteller hat allerdings einen 2. Antikörper, TB339-031, gefunden, der eine ähnliche Struktur und Wirksamkeit wie TB202-3 hat, dabei aber auch die Delta- und Epsilon-Variante von SARS-CoV-2 neutralisiert.

Bei TB202-3 handelt es sich nicht um einen konventionellen Antikörper mit zwei Bindungsstellen, sondern um einen „Nanobody“ mit nur einer Bindungsstelle. Erste präklinische Versuche an Hamstern haben nach Angaben des Herstellers gezeigt, dass TB202-3 einen Gewichtsverlust der Tiere nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 verhindern kann. Derzeit würden die Experimente mit TB339-031 wiederholt. Wenn sich beide Antikörper als sicher erweisen sollten, könnte schon bald mit klinischen Studien begon­nen werden.

Ein wichtiger Vorteil der Kartierung könnte laut Saphire darin bestehen, dass die Zeit von der Entdeck­ung einer neuen Variante bis zur Zulassung eines geeigneten Antikörpers verkürzt wird. Die bisher zuge­lassenen Antikörper wurden gegen den Wildtyp von SARS-CoV-2 entwickelt. Dass sie gegen die derzeiti­gen Varianten wirksam sind, ist demnach ein glücklicher Zufall.


Die Illustration zeigt eine Kronenzacke (Spike) des COVID-19-Virus. /picture alliance, Maximilian Schönherr

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