SARS-CoV-2: FDA will Hürden für neue Impfstoffe und Medikamente gegen Virusvarianten senken

Deutsches Ärzteblatt vom 24.2.2021

Die neuen Varianten von SARS-CoV-2, die sich in den letzten Monaten ausge­breitet haben, könnten die Diagnose, Behandlung und Vorbeugung von COVID-19 erschweren, wenn die Tests die Viren nicht mehr erkennen, Antikörperpräparate ins Leere greifen und Impfstoffe nicht mehr vor einer Infektion schützen. Die US-Arzneimittelbehörde FDA denkt deshalb darüber nach, wie der Zulassungsprozess für neue Impfstoffe und Medikamente beschleunigt werden kann.

Die letzten Monate haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 ein bewegliches Ziel ist. Mutationen im Gen für das Spikeprotein haben die Infektiosität bei der britischen Variante B.1.1.7 erhöht. Die aktuellen Impfstoffe zeigen gegenüber der südafrikanischen Variante B.1.351 eine verminderte Schutzwirkung, und die Aus­wirkungen der brasilianischen Lineage P.1 und der kalifornischen CAL.20 lassen sich noch nicht abschätzen.


Die raschen genetischen Veränderungen von SARS-CoV-2 stellen die Zulassungsbehörden vor neue Herausforderungen. Wenn sie auf die derzeitigen Regeln bestehen, die nacheinander die Prüfung in Phase-1-Studie (Sicherheit), Phase-2-Studie (Dosisfindung) und Phase-3-Studie (Effektivität) bestehen, würde jeweils 1 Jahr vergehen, bis ein Impfstoff auf eine neue Variante angepasst wäre, die sich wäh­rend einer Epidemie innerhalb weniger Wochen global ausbreiten kann – wie dies im letzten Jahr bei der Mutation D614G der Fall war und sich jetzt bei den neuen Varianten abzeichnet.

Die FDA überlegt deshalb, wie die klinische Entwicklung beschleunigt werden könnte. Vorgestern wurden neue Leitlinien („Guidance for Industry“) für die Entwicklung von Tests, Impfstoffen, Antikörper­präparaten und Medikamenten vorgestellt. Im Anhang zur Guidance für die Impfstoffhersteller werden Erleichterungen für eine Anpassung der Impfstoffe in Aussicht gestellt.

Sofern die Impfstoffe auf die gleiche Weise hergestellt werden, sollen künftig für eine vorübergehende Notfallzulassung klinische Studien ausreichen, die immunologische Reaktionen auf den angepassten Impfstoff mit dem Prototyp vergleichen. Sofern der angepasste Impfstoff gleich häufig zur Serokonver­sion führt und vergleichbare Antikörpertiter erzielt, könnte auf die langwierigen Phase-3-Tests verzichtet werden.

Die Hersteller sollen zudem in einer „Booster“-Studie untersuchen, ob der angepasste Impfstoff die Immunreaktion bei Personen, die bereits die frühere Version des Impfstoffs erhalten haben, verstärken kann. Die Hersteller dürfen die Studien auf eine Altersgruppe (etwa 18 bis 55-jährige Personen) beschrän­ken, um die Prüfphase weiter zu verkürzen.

Bis zur Genehmigung eines neuen Impfstoffes könnten laut FDA weiterhin Monate vergehen. Es gibt deshalb bei der FDA offenbar Überlegungen, im Notfall völlig auf klinische Tests zu verzichten. In diesem Fall könnte eine neue Impfstoffvariante innerhalb von 6 Wochen zur Verfügung stehen. Diese Frist hatten die Hersteller der mRNA Impfstoffe, Moderna und Pfizer-Biontech, für die Überarbeitung ihrer Vakzinen genannt.

Die neuen Varianten von SARS-CoV-2 stellen auch die Wirksamkeit der Antikörperpräparate infrage. Die beiden zugelassenen Präparate basieren auf Genen, die bei Patienten identifiziert wurden, die sich in der Frühphase mit der Wuhan-Variante von SARS-CoV-2 infiziert hatten. Die Gene wurden aus den anti­körper­produzierenden B-Zellen isoliert und in rekombinanten Zellen eingebaut, mit denen seither die Antikörperpräparate hergestellt werden.

Einzelne Mutationen im SARS-CoV-2-Genom können diese Antikörperpräparate wirkungslos machen. Laut der FDA zeichnet sich bereits eine schwächere Wirkung gegen einige der neuen Varianten ab. Deshalb soll auch hier der Zulassungsweg verkürzt werden. Die Toxikologieprüfung könnte beispiels­weise an einem Panel von menschlichen Geweben durchgeführt werden, um eine Kreuzreaktion, sprich den Angriff der therapeutischen Antikörper auf körpereigenes Gewebe, frühzeitig zu erkennen.

Bei der klinischen Prüfung könnten die Auswirkungen auf die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten ausrei­chen, um kurzfristig Informationen über die Wirksamkeit eines angepassten Antikörperpräparates zu erhalten.

Ein weiterer Punkt betrifft die Zuverlässigkeit der diagnostischen Tests. Die PCR-Tests, die für die Abstrich­untersuchungen benutzt werden, weisen kurze Abschnitte der Virusgene nach. Wenn es in diesen Abschnitten zu einer Mutation kommt, kann das Ergebnis falsch-negativ ausfallen.

Dies war beispielsweise bei der britischen Variante B.1.1.7 der Fall. Diese Variante wurde ursprünglich entdeckt, weil sich falsch-negative Ergebnisse für den Abschnitt des S-Gens häuften, während die PCRs auf andere Genabschnitte weiter positiv ausfielen. Der Grund wurde dann durch die Sequenzierung des Genoms ermittelt. Die falsch-negativen Ergebnisse beim Nachweis des S-Gens werden inzwischen genutzt, um die weltweite Ausbreitung der Variante zu verfolgen.

Die FDA ruft die Hersteller der Tests zu einer vermehrten Aufmerksamkeit auf. Sie sollen sich beispiels­weise in der Datenbank GISAID informieren, ob es in den Genabschnitten, die ihre Tests nachweisen, zu Mutationen gekommen ist. © rme/aerzteblatt.de



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