COVID-19: Studien zeigen leichte Resistenzbildung gegen Nirmatrelvir

Deutsches Ärzteblatt vom Donnerstag, 30.6.2022


Kopenhagen und New Brunswick – Die Freude über ein orales Virustatikum, das im Frühstadium einer Infektion eine schwere Erkrankung an COVID-19 verhindert, könnte nur kurz währen. 2 Forscherteams zeigen in bioRxiv (2022; DOI: 10.1101/2022.06.07.495116 und DOI: 2022.06.06.494921), wie sich in Laborexperi­men­ten rasch Resistenzen gegen Nirmatrelvir erzeugen lassen. Die dafür notwendigen Mutationen wurden in einer weiteren Analyse in bioRxiv (2022; DOI: 10.1101/2022.06.28.497978) bereits in der GISAID-Datenbank gesichtet.

Seit Anfang des Jahres sind mit Paxlovid und Lagevrio die ersten beiden oralen Virustatika zur Behandlung von COVID-19 zugelassen. Die beiden Medikamente könnten in der Frühphase der Erkrankung die Virusrepli­kation hemmen und damit die Chance auf einen milden Verlauf deutlich verbessern.

Paxlovid scheint dabei etwas besser wirksam zu sein, und nach anfänglicher Zurückhaltung sind zumindest in den USA die Verordnungen stark angestiegen. Der aktive Wirkstoff in Paxlovid ist der Proteaseinhibitor Nirma­trelvir. Die 2. Komponente Ritonavir dient nur zur Verstärkung, weil es den Abbau von Nirmatrelvir hemmt.

Diese Strategie hat sich bei der Behandlung der HIV-Infektion mit anderen Proteaseinhibitoren bewährt. Aus der Behandlung von HIV-Infektionen ist bekannt, dass es schnell zu Resistenzen auf Proteaseinhibitoren kommen kann. HIV ist zwar mit SARS-CoV-2 nicht vergleichbar, weil es andere Proteasen nutzt und die Infektion chronisch ist, was die Entwicklung von Resistenzen begünstigt.

Dennoch scheint es auch bei Nirmatrelvir leicht zu einer Resistenz zu kommen. Dirk Jochmans von der Katholischen Universität in Löwen in Belgien und Mitarbeiter benötigten nur 12 Zellpassagen, um SARS-CoV-2 resistent gegen ALG-097161 zu machen.

ALG-097161 gehört wie Nirmatrelvir zu den Substanzen, die die Hauptprotease (MPRO) von SARS-CoV-2 hemmen. Das Virus verwendet die MPRO, um das zunächst komplett abgelesene Genom in verschiedene Proteine zu zerschnei­den, die dann zum Bau neuer Viren benutzt werden. Der Angriffspunkt von ALG-097161 ist derselbe wie von Nirmatrelvir.

Um die Resistenz zu erzeugen, wurden die Viren nacheinander immer wieder in Zellkulturen vermehrt, wobei den Kulturen verschiedene Konzentrationen des Protease-Inhibitors zugesetzt wurden.

Bei jeder Replikation kommt es zu Kopierfehlern, was bei SARS-CoV-2 bekanntlich häufiger der Fall ist. Wenn darunter Mutanten sind, deren Replikation nicht durch den zugesetzten Proteaseinhibitor gestoppt wird, schaffen es nur diese in die nächste Runde. Je früher dies der Fall ist, desto anfälliger sind die Wirkstoffe für Resistenzen.

Dass in den Experimenten bereits nach 12 Zellpassagen eine Resistenz auftrat, unterstreicht nach Ansicht von Jochmans die Gefahr, dass Nirmatrelvir früher oder später seine Wirksamkeit verlieren könnte.

Die mit ALG-097161 erzeugten Viren waren auch gegen Nirmatrelvir resistent. Die Genom-Analyse ergab, dass es im MPRO-Gen zu 3 Mutationen (L50F, E166A, L167F) gekommen war. Die Mutationen hatten allerdings auch die Aktivität der Protease herabgesetzt. Dies bedeutet, dass sich diese Konstellation vermutlich nicht durchsetzen würde, weil sie die Fitness der Viren herabsetzt.

Ein Team um Judith Margarete Gottwein von der Universität Kopenhagen ist bei seinen Experimenten auf eine ähnliche Mutante gestoßen. Diese benötigte jedoch nur 2 Mutationen (L50F, E166A), um sich dem Zugriff von Nirmatrelvir zu entziehen.

Selbst eine einzige Mutation (E166A) könnte nach den Experimenten die Wirksamkeit von Nirmatrelvir herabsetzen. Die beiden Mutanten scheinen die Aktivität von MPRO nicht zu stören. Die Fitness der Viren bliebe hoch und sie könnten sich gegenüber anderen Varianten behaupten.

Weitere Experimente der dänischen Forscher ergaben, dass eine Kombination mit Remdesivir weiter wirksam wäre. Auch dies entspricht den Erfahrungen aus der Behandlung von HIV-Infektionen, die langfristig erst durch die Kombination verschiedener Virustatika erfolgreich wurde.

Eine Kombination von Nirmatrelvir mit Remdesivir wäre jedoch in der Praxis nur schwer umzusetzen, da Remdesivir infundiert werden muss.

Dass die Mutanten auch außerhalb des Labors entstehen können, zeigt eine Analyse der Datenbank GISAID, die die weltweiten Ergebnisse der Genom-Sequenzierungen von SARS-CoV-2 speichert.

Ein Team um Jun Wang von der Rutgers Universität in New Brunswick bei New York fand im GISAID-Pool insgesamt 66 Genvarianten, die sich im Bereich der Bindungsstelle von Nirmatrelvir mit dem MPRO-Protein befanden. Die Forscher haben im Labor untersucht, wie sich die Proteinvarianten auf die Funktion des Enzyms und die Bindung von Nirmatrelvir auswirken.

Dabei fanden sie 5 Varianten, die zu einem „Hot spot“ einer Nirmatrelvir-Resistenz werden könnten, weil sie eine Bindung von Nirmatrelvir am MPRO-Protein verhindern, ohne die Aktivität und damit die Fitness des Virus herabzusetzen.

Es waren die Mutanten S144, M165, E166, H172 und Q192. Es gibt demnach in wenigstens einem Fall (E166) eine Überschneidung zu den Laborversuchen. E166Q wurde in 4.665 der 5,1 Mio. Virusgenome gefunden. Das Risiko einer Resistenz dürfte deshalb derzeit sehr gering sein.

Der häufige Einsatz von Nirmatrelvir könnte jedoch dazu führen, dass sich E166Q gegenüber anderen Mutanten durchsetzt, und die Pandemie hat gezeigt, dass Virusvarianten mit einem Selektionsvorteil sich innerhalb kurzer Zeit weltweit ausbreiten können.


/Juan Gärtner, stock.adobe.com

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