Baricitinib senkt COVID-19-Sterbe­risiko in Phase-3-Studie

Deutsches Ärzteblatt vom Freitag, 3. September 2021


Der Jak-Inhibitor Baricitinib, der in Deutschland derzeit nicht zur Behandlung von COVID-19 empfohlen wird, hat in der Phase-3-Studie COV-BARRIER zwar im primären Endpunkt, dem Fortschreiten zur Sauerstoffbehandlung („high-flow“ oder Beatmung), keine signifikante Verbesserung erzielt. Es kam jedoch zu einem deutlichen Rückgang der Sterblichkeit auch bei Patienten, die bereits mit Steroiden behandelt wurden. Die im April als Pressemitteilung kommunizierten Ergebnisse wurden jetzt in Lancet Respiratory Medicine (2021; DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3) publiziert.

Baricitinib wurde 2017 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Der Jak-Inhibitor verhin­dert, dass Zytokine wie IL-6 eine Immunreaktion auslösen, die bei schweren COVID-19-Erkrankungen dem Körper eher schaden als nutzen. Baricitinib ist neben Tocilizumab, das den Rezeptor von IL-6 blo­ckiert, zur Behandlung des Zytokinsturms in der Diskussion. Doch die Ergebnisse zu Baricitinib waren bisher nicht eindeutig. In der ACTT-2-Studie hatte Baricitinib zwar bei hospitalisierten Patienten, die zusätzlich mit Remdesivir behandelt wurden, die mediane Zeit bis zur Erholung, dem primären Endpunkt der Studie, signifikant von 8 auf 7 Tage verkürzt (gegenüber Patienten, die mit Remdesivir plus Placebo behandelt wurden). Der Rückgang der 28-Tage-Mortalität, einem sekundären Endpunkt der Studie, von 7,8 % auf 5,1 % war je­doch nicht signifikant (Hazard Ratio 0,65; 95-%-Konfidenzintervall 0,39 bis 1,09).

In der Studie COV-BARRIER waren die Ergebnisse umgekehrt. Baricitinib erzielte im primären Endpunkt, einem Fortschreiten der Erkrankung zur High-Flow-Sauerstoffbehandlung, Beatmung oder zum Tod, keine sichere Wirkung, während im sekundären Endpunkt, dem Sterberisiko in den ersten 28 Tagen, ein eindeutiger Vorteil erkennbar war.

Zulassung in USA bereits erfolgt

In den USA ist Baricitinib aufgrund der Studienlage zur Behandlung vom COVID-19-Patienten, die eine Sauerstoffbehandlung benötigen, zugelassen, mittlerweile auch ohne die Kombination mit Remdesivir (das in den fortgeschrittenen Stadien von COVID-19 nicht mehr eingesetzt wird). In Europa ist Baricitinib bisher nicht zur Behandlung von COVID-19-Patienten zugelassen. Die STAKOB am Robert Koch-Institut, die in Deutschland für die Behandlungsempfehlungen zuständig ist, hält die Datenlage für eine breite Anwendung von Baricitinib bisher nicht für ausreichend, was mit den Ergebnissen der COV-BARRIER-Studie begründet wird, deren Ergebnisse jetzt publiziert wurden.

In der Studie hatten an 101 Zentren in 12 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 1.525 Patienten teilgenommen, die wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt wurden. Die meisten benötigten bereits Sauerstoff (64 % mit NIAID-OS-Score 5), den einige auch über eine High-Flow-Nasensonde oder über eine nicht-invasige Beatmung (24 % mit NIAID-OS-Score 6) erhielten. Kein Patient wurde jedoch bereits maschinell beatmet (NIAID-OS-Score 7). Primärer Endpunkt war ein Fortschreiten der Erkrankung zum NIAID-OS-Score 6, 7 oder 8 (letzterer beschreibt den Tod des Patienten). Die Patienten wurden auf die einmal tägliche Gabe von Baricitinib oder Placebo für bis zu 14 Tage randomisiert.

Wie Vincent Marconi von der Emory University School of Medicine in Atlanta und Mitarbeiter berichten, trat der primäre Endpunkt in der Baricitinib-Gruppe bei 27,8 % der Patienten auf gegenüber 30,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Odds Ratio von 0,85 deutet zwar auf einen Vorteil von Baricitinib hin, der jedoch mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,67 bis 1,08 nicht signifikant war. Dies traf auch auf die absolute Risikodifferenz von 2,7 %-Punkten zu (minus 1,9 bis 7,3 %-Punkte). In der Gesamtmortalität war dagegen ein deutlicher und signifikanter Vorteil vorhanden. In der Baricitinib-Gruppe waren in den ersten 28 Tagen 62 Patienten (8 %) gestorben gegenüber 100 Patienten (13 %) in der Placebo-Gruppe. Die Hazard Ratio von 0,57 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,41 bis 0,78 signifikant. Der absolute Unterschied von 5 %-Punkten bedeutet, dass auf 20 Patienten, die mit Baricitinib behandelt wurden, 1 zusätzlicher Überlebender kommt.

Diese „Number Needed to Treat" (NNT) war damit niedriger (und damit besser) als in der RECOVERY-Studie für Dexamethason (absolute Reduktion 2,8 %-Punkte, NNT 36) oder für Tocilizumab (absolute Reduktion 4 %-Punkte, NNT von 25) ermittelt wurde. Hinzu kommt, dass die COV-BARRIER-Studie im Unterschied zur offenen RECOVERY-Studie eine Placebo-kontrollierte Studie war. Für den Editorialisten Andre Kalil vom University of Nebraska Medical Center in Omaha ist Baricitinib deshalb das erste immunmodulatorische Medikament, für das eine Wirkung auf der höchsten evidenzbasierten Stufe nachgewiesen wurde.

Allerdings wird für eine evidenzbasierte Empfehlung in der Regel ein signifikanter Vorteil im primären Endpunkt verlangt, den die Studie nicht zeigen konnte. Es bleibt deshalb abzuwarten, ob es zu einer Empfehlung kommen wird. Einiges dürfte davon abhängen, ob die europäische Arzneimittel-Agentur EMA der US-amerikanischen FDA folgt und Baricitinib für die Behandlung von COVID-19-Patienten zulässt.

Die neben der Wirksamkeit für die Zulassung notwendige Voraussetzung einer guten Verträglichkeit dürfte gegeben sein. Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war mit 15 % in der Baricitinib-Gruppe gegenüber 18 % nicht erhöht. Schwerwiegende Infektionen (64 versus 74 Fälle) und venöse thromboembolische Ereignisse (20 versus 19 Fälle) waren in den beiden Gruppen gleich.

Die STAKOB will zunächst die Ergebnisse der doppelt verblindeten ACTT-4-Studie abwarten, die derzeit ausgewertet wird. Die Studie verglich an 1.010 Patienten eine Kombination aus Baricitinib plus Remdesivir mit einer Kombination aus Dexamethason plus Remdesivir.


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